2016年1月15日，中科院生物物理所劉光慧實驗室與北京大學湯富酬實驗室及中科院動物所曲靜實驗室合作，在Cell Research雜志發(fā)表了題為“SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2”的研究論文。該研究**揭示了SIRT6協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表達，參與人類干細胞穩(wěn)態(tài)維持的新機制，為衰老和衰老相關(guān)**的研究和干預提供了新的潛在靶點和思路。

圖：SIRT6作為NRF2的輔助激活因子調(diào)節(jié)人間充質(zhì)干細胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)（Pan et al. Cell Res. 2016）。

SIRT6為Sirtuin家族蛋白的成員，是酵母Sir2蛋白在哺乳動物中的同源基因。早在1999年，研究者發(fā)現(xiàn)Sir2基因具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此又被稱為“長壽基因”。在哺乳動物中，SIRT6參與了衰老的調(diào)節(jié)以及壽命的調(diào)控。過量表達SIRT6能夠延長雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會使小鼠表現(xiàn)出早衰的癥狀，且壽命縮短至只有約1個月。SIRT6缺失影響了DNA損傷修復和端粒穩(wěn)定性，致使小鼠出現(xiàn)細胞和機體的穩(wěn)態(tài)失衡及早衰。然而，由于缺乏有效的人類衰老研究體系，SIRT6能否調(diào)節(jié)及如何調(diào)節(jié)人類的組織細胞衰老尚不明確。

SIRT6缺失的小鼠表現(xiàn)出的骨質(zhì)疏松和脊柱彎曲等異常提示了SIRT6在中胚層組織穩(wěn)態(tài)維持中扮演著重要角色。干細胞的衰老或衰竭是機體衰老的重要特征。間充質(zhì)干細胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等組織中，在中胚層組織的再生中發(fā)揮重要作用。間充質(zhì)干細胞隨年齡增長而出現(xiàn)的數(shù)目減少或功能紊亂被認為是骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、血管退行、脂肪代謝紊亂等衰老性**的重要原因。因此，該研究旨在探索SIRT6在人類間充質(zhì)干細胞衰老及穩(wěn)態(tài)維持中的作用及機制。

在該項研究中，研究人員利用TALEN介導的基因編輯技術(shù)產(chǎn)生了SIRT6純合性敲除的人間充質(zhì)干細胞。SIRT6缺失的人間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出加速衰老的特征，說明SIRT6是該細胞中抑制衰老的重要組分。但與小鼠不同的是，SIRT6在人間充質(zhì)干細胞中的缺失并沒有導致細胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的損傷和基因組不穩(wěn)定性。研究團隊通過對可能影響細胞活力的小分子化合物庫進行篩選，發(fā)現(xiàn)SIRT6敲除后的間充質(zhì)干細胞對于氧化應激誘導的凋亡更為敏感。進一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT6缺失顯著降低人間充質(zhì)干細胞的抗氧化能力，并引起胞內(nèi)活性氧和DNA氧化產(chǎn)物的聚集。

RNA測序結(jié)果顯示，受轉(zhuǎn)錄因子NRF2調(diào)控的一系列抗氧化基因在SIRT6缺失的間充質(zhì)干細胞中均發(fā)生了不同程度的轉(zhuǎn)錄抑制。其中血紅素加氧酶（HO-1）的轉(zhuǎn)錄沉默是人間充質(zhì)干細胞抗氧化能力減弱和加速衰老的重要因素。該研究進一步揭示了SIRT6在人間充質(zhì)干細胞中作為NRF2的輔助激活因子發(fā)揮作用。一方面，SIRT6在HO-1基因啟動子區(qū)作為腳手架蛋白（Scaffold protein）幫助NRF2招募基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機器。另一方面，SIRT6催化H3K56去乙酰化，這在染色質(zhì)水平使得NRF2轉(zhuǎn)錄復合物更加穩(wěn)固。SIRT6與NRF2協(xié)同作用確保了人間充質(zhì)干細胞中的抗氧化基因得以正常的表達，并可據(jù)此有效對抗衰老過程所伴隨的氧化應激。

該項研究為人類SIRT6的生物學功能研究提供了新視角。之前小鼠的研究顯示SIRT6主要作為H3K9的去乙?；付惺罐D(zhuǎn)錄抑制作用。而該研究**揭示在人間充質(zhì)干細胞中， H3K9并非內(nèi)源性SIRT6的有效底物， 相反，SIRT6通過其特異的H3K56去乙?；富钚园l(fā)揮對NRF2靶基因的轉(zhuǎn)錄激活作用。此外，該項研究**揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物學活性，這對于深入理解SIRT6對衰老和壽命的調(diào)控及探索衰老相關(guān)**的干預具有重要的意義。

該工作由中科院生物物理所、北京大學、中科院動物所以及杭州師范大學等科研機構(gòu)合作完成。生物物理所劉光慧研究員、北京大學湯富酬研究員及動物所曲靜研究員為該論文的共同通訊作者。生物物理所博士研究生潘慧澤、博士后管娣和北京大學博士研究生劉曉萌為本文的并列**作者。研究受到科技部973計劃、863計劃，國家自然科學基金，中科院干細胞與再生醫(yī)學戰(zhàn)略先導專項以及中國博士后科學基金等資助。